基因毒性雜質(zhì)(genotoxic impurity, GTI)是指藥物中能直接或間接導(dǎo)致DNA受損引起基因突變，并具有致癌性或者潛在致癌可能性的一類雜質(zhì)。為了保證藥物的質(zhì)量安全，自2002年歐洲藥物管理局(EMA)出臺關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的管理法規(guī)以來，后續(xù)美國食品藥物管理局(FDA)、國際人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)等組織也針對基因毒性雜質(zhì)先后頒發(fā)了相關(guān)界定、分類、限度、檢測和風(fēng)險評估程序等一系列指南，目前已經(jīng)成為藥品獲批及上市的關(guān)鍵指標(biāo)之一，也是各個研發(fā)人員最關(guān)注點(diǎn)之一。本文從其識別、分類、危害評估方法、限度等方面進(jìn)行分析和總結(jié)，為基因毒性雜質(zhì)的控制提供參考。
1.雜質(zhì)的評估和類別
我們對于新原料藥合成和儲藏期間以及新制劑生產(chǎn)和儲藏期間實(shí)際產(chǎn)生的和潛在的雜質(zhì)進(jìn)行評估。由于基因毒性雜質(zhì)其結(jié)構(gòu)中通常含有某些可能誘導(dǎo)基因突變或癌癥發(fā)生的特殊基團(tuán)，被稱為警示結(jié)構(gòu)。ICHM7根據(jù)致突變性和致癌性將遺傳毒性雜質(zhì)分為5類：
①已知致突變致癌物；
②致癌性未知的已知致突變物；
③有與原料藥結(jié)構(gòu)無關(guān)的警示結(jié)構(gòu)，無致突變性數(shù)據(jù)；
④有警示結(jié)構(gòu)，且與經(jīng)測試無致突變性的原料藥及其相關(guān)化合物具有相同的警示結(jié)構(gòu)；
⑤無警示結(jié)構(gòu)，或雖有警示結(jié)構(gòu)但有充分的數(shù)據(jù)證明無致突變性或無致癌性。
2.雜質(zhì)的如何歸類
對于一個雜質(zhì)我們首先判斷其是否含有警示結(jié)構(gòu)，如含有警示結(jié)構(gòu)，我們可以通過毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫(TOXNET) (National Library of Medicine - National Institutes of Health (nih.gov))，CPDB庫 (https://toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/)，化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫(化學(xué)物質(zhì)毒性數(shù)據(jù)庫(Chemical Toxicity Database) (drugfuture.com))，以及Lhasa Carcinogenicity Database (lhasalimited.org)等，可以查詢部分化合物是否具有致癌性。對于未有收入致癌性化合物數(shù)據(jù)庫的雜質(zhì)，我們可以使用計算機(jī)毒理學(xué)應(yīng)采用（定量）構(gòu)-效關(guān)系（(Q)SAR）方法學(xué)進(jìn)行毒性評估，使用時應(yīng)采用兩種互補(bǔ)的(Q)SAR預(yù)測方法——基于專家知識規(guī)則和應(yīng)基于統(tǒng)計學(xué)。對于(Q)SAR陽性方法質(zhì)疑者，可以進(jìn)一步進(jìn)行細(xì)菌致突變試驗(yàn)進(jìn)行評估。詳見下圖。
3.雜質(zhì)限度的制定
1類雜質(zhì)如黃曲霉素、肼等應(yīng)遵照ICH M7或者毒性數(shù)據(jù)庫的特定可接受標(biāo)準(zhǔn)。
2類雜質(zhì)，應(yīng)按照不超過可接受限度的TTC值，不同服藥周期的TTC值如下：
單個雜質(zhì)的可接受攝入量：
多個雜質(zhì)的可接受總攝入量：
如果雜質(zhì)水平不能控制在可接受限度，需要進(jìn)行體內(nèi)基因突變試驗(yàn)，以確定雜質(zhì)準(zhǔn)確的安全閾值，根據(jù)閾值制定雜質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)
3類雜質(zhì)按照上文方法進(jìn)行判定歸屬哪類雜質(zhì)后，按照相應(yīng)的要求建立可接受標(biāo)準(zhǔn)。
4類和5類物質(zhì)按照ICH Q3A和ICH Q3B的要求進(jìn)行建立可接受標(biāo)準(zhǔn)。
參考文獻(xiàn)
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